Nossa rede

Ciência

Molécula reduz agressividade de câncer em crianças, mostra pesquisa

Publicado

dia

Testes indicam que o inibidor de microRNA consegue reduzir o tamanho de tumores agressivos e aumentar o tempo de sobrevida

Tratamentos: os tumores embrionários do sistema nervoso central, acometem sobretudo crianças de até 4 anos (FatCamera/Getty Images)

Cientistas do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da Universidade de São Paulo (USP) identificaram uma molécula capaz de reduzir a agressividade dos chamados tumores embrionários do sistema nervoso central, que acometem sobretudo crianças de até quatro anos.

Os resultados foram publicados na revista Molecular Oncology. O CEGH-CEL é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e coordenado por Mayana Zatz, professora do Instituto de Biociências (IB) da USP.

A abordagem proposta pelo grupo se enquadra nas chamadas terapias baseadas em microRNA – pequena molécula de RNA que não codifica proteína, mas tem papel regulatório no genoma. No estudo, os pesquisadores usaram uma versão sintética de um inibidor do microRNA-367 (miR-367), cuja ação favoreceu o combate ao tumor.

“Demonstramos em um modelo animal de tumor de sistema nervoso central que o tratamento com um inibidor de microRNA atenua propriedades de células-tronco tumorais e aumenta a sobrevida”, disse Oswaldo Keith Okamoto, professor do IB-USP e coordenador do estudo.

Como explicou Okamoto, os tumores embrionários do sistema nervoso central – entre eles o meduloblastoma e o tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) – costumam apresentar células com características semelhantes às de células-tronco, o que lhes confere maior capacidade tumorigênica e de invasão de tecidos, além de maior resistência à morte celular.

São causados por aberrações – genéticas ou epigenéticas – que acometem as células-tronco e progenitores neurais durante o desenvolvimento embrionário, quando o sistema nervoso está em formação. As células-tronco neurais que sofrem essas alterações dão origem, mais tarde, às células tumorais. Formam tumores agressivos, de rápido crescimento, que podem se manifestar logo após o nascimento ou até a adolescência.

Em um trabalho anterior, o grupo testou uma abordagem que usava o vírus zika para destruir células-tronco tumorais (leia mais em: agencia.fapesp.br/27676).

Expressar e inibir

O trabalho mais recente foi conduzido pela pós-doutoranda do IB-USP Carolini Kaid, bolsista da FAPESP.

Estudos prévios já haviam revelado que o gene codificador do fator de pluripotência OCT4A é superexpresso em meduloblastoma agressivo – fato associado a um prognóstico desfavorável. Durante seu projeto de mestrado, Kaid mostrou que, em paralelo à superexpressão do OCT4A, ocorria também a expressão do miR-367, gene que confere às células tumorais as características de células-tronco (leia mais em: agencia.fapesp.br/21884).

Os pesquisadores testaram então um inibidor sintético específico do miR-367, contendo pequenas alterações químicas que o tornam mais estável dentro da célula. Um pedido de patente foi depositado para a invenção.

Após induzir a formação de tumores no sistema nervoso central de camundongos – usando três diferentes linhagens de células tumorais – os pesquisadores injetaram o inibidor de microRNA diretamente no ventrículo lateral direito do cérebro de camundongos. Essa via dá acesso ao líquido cefalorraquidiano, que circunda o encéfalo e a medula espinhal, por onde o inibidor de miR-367 pode ter acesso às células tumorais.

Em todos os grupos de roedores houve redução considerável do tamanho dos tumores e um aumento na sobrevida geral. Os resultados confirmaram o que já tinha sido observado em culturas de células.

Nesse modelo, os pesquisadores observaram que, ao interagir com o miR-367 tumoral, a molécula sintética impede que esse microRNA afete os níveis de proteínas normalmente reguladas por ele, como a ITGAV e a SUZ12 – esta última conhecida por silenciar genes relacionados a pluripotência em células-tronco embrionárias.

Embora ainda não seja totalmente conhecido o papel de ITGAV nos tumores embrionários do sistema nervoso central, é sabido que ela tem participação na renovação tanto de células-tronco normais como de células-tronco tumorais.

“Quando miR-367 é inibido em células cancerosas, deixa de regular uma série de proteínas. Essa alteração molecular acaba afetando as propriedades dessas células e o resultado é uma atenuação da agressividade do tumor. É isso que torna a estratégia interessante”, disse Kaid.

Os pesquisadores acreditam que a molécula sintética sozinha seja capaz de, ao menos, conter o desenvolvimento do tumor em humanos, trazendo um aumento na sobrevida. Mesmo assim, eles testam a combinação com medicamentos usados atualmente no tratamento desses tumores. A ideia é avaliar se as abordagens poderiam ser combinadas – usando doses menores de quimioterápicos.

Antes da realização de estudos clínicos, porém, serão necessários ainda diferentes testes, como de toxicidade e de farmacocinética, que mostra como a molécula é metabolizada e quanto tempo permanece no organismo.

Tratados com as abordagens clássicas (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia), os tumores embrionários do sistema nervoso central apresentam alta taxa de morbidade e mortalidade. Correspondem a 10% dos casos de câncer do sistema nervoso central infantil.

Atualmente, mesmo os pacientes com maior sobrevida podem ficar com sequelas permanentes devido ao tratamento, como problemas no desenvolvimento, na cognição, de locomoção e de fala.

O artigo miR-367 as a therapeutic target in stem-like cells from embryonal central nervous system tumors (doi: 10.1002/1878-0261.12562), de Carolini Kaid, Dione Jordan, Heloisa Maria de Siqueira Bueno, Bruno Henrique Silva Araujo, Amanda Assoni e Oswaldo Keith Okamoto, pode ser lido em: febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12562

Comentário

Ciência

Brasileira desenvolve novo tratamento para câncer de ovário

Publicado

dia

Testes indicaram que o composto age contra tumores resistentes ao tratamento mais utilizado atualmente no combate ao câncer de ovário

Pesquisa: estudo está sendo feito por pesquisadores do Brasil, Reino Unido e Itália e coordenado por um professor brasileiro (Jonathan Pow/Getty Images)

Um grupo de pesquisadores do Brasil, Reino Unido e Itália, coordenado por um professor brasileiro, desenvolveu um composto com ação potente e seletiva contra o câncer de ovário. O estudo realizado com o novo composto à base de paládio – metal raro de alto valor comercial – demonstrou sua eficácia contra células de tumor de ovário sem afetar o tecido saudável. Além disso, testes em células tumorais indicaram que o composto age contra tumores resistentes ao tratamento mais utilizado atualmente no combate ao câncer de ovário, que é feito com um fármaco chamado cisplatina.

O trabalho foi conduzido durante a pesquisa de doutorado da professora Carolina Gonçalves Oliveira, atualmente no Instituto de Química da Universidade Federal de Uberlândia (UFU), que teve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).

A cisplatina é um quimioterápico eficiente para tumores no ovário, mas o tratamento pode causar efeitos colaterais severos aos pacientes, afetando rins, sistema nervoso e audição. Segundo o pesquisador do Instituto de Química de São Carlos da Universidade de São Paulo (IQSC-USP) Victor Marcelo Deflon, que coordenou o estudo, isso acontece porque a molécula não é muito seletiva, ou seja, afeta também células saudáveis.

“[O novo composto] tem alta seletividade para células de câncer, isso traz uma expectativa de menos efeitos colaterais. E ele é ativo em células de câncer resistentes à cisplatina, isso é ótimo porque é uma alternativa para tratar câncer nesses casos que são resistentes à cisplatina”, disse Deflon. “Algumas células de câncer aprendem a se defender da cisplatina, então ficam resistentes”, complementou.

Os pesquisadores identificaram o mecanismo de ação do novo composto e concluíram que há diferenças em relação à cisplatina. “O fato de ele [novo composto] atuar em células resistentes à cisplatina mostra que o mecanismo de ação dele é diferente, então a gente foi estudar qual era o mecanismo e acabou encontrando que o potencial alvo dele é uma enzima, não o DNA”, disse.

Testes clínicos

O composto à base de paládio teve ação na topoisomerase, uma enzima presente em tumores e que participa do processo de replicação do DNA, sendo um alvo potencial para quimioterápicos. “Essa enzima tem altas concentrações em células de câncer porque são células que se reproduzem muito rápido e ela está relacionada com metabolismo celular para replicação das células”, disse.

Já a cisplatina age diretamente no DNA, causando mudanças estruturais nele, impedindo a célula tumoral de copiá-lo. Deflon explicou que são alvos diferentes, mas tanto a cisplatina como o composto de paládio inibem o processo de divisão celular do tumor.

A partir dessa descoberta, os pesquisadores devem buscar o desenvolvimento de versões ainda mais eficientes do composto para obter uma molécula que possa ser testada em animais com boas chances de sucesso. Depois de testes bem-sucedidos em animais, a molécula pode ser levada para testes clínicos.

“É uma tentativa de desenvolver um fármaco que tenha menos efeitos colaterais que a cisplatina e, nesse caso, ele é mais seletivo tanto para célula que é sensível à cisplatina quanto para célula que é resistente à substância”, acrescentou.

Ver mais

Ciência

Reino Unido abre portas para cientistas, mas aperta regras

Publicado

dia

O sistema Global Talent vai criar uma via rápida para pedidos de visto por cientistas, matemáticos e pesquisadores

Pesquisa: Global Talent, do Reino Unido, terá uma via rápida para pedidos de visto por pesquisadores (Spencer Platt/Getty Images)

O Reino Unido planeja facilitar as regras de visto para cientistas estratégicos no próximo mês, mas pretende reprimir a migração de profissionais menos qualificados após o Brexit. O Reino Unido deve deixar a União Europeia dentro de cinco dias, e o governo prometeu eliminar a livre circulação de cidadãos da UE. A imigração foi uma questão fundamental durante o referendo do Brexit, e o primeiro-ministro Boris Johnson propõe um sistema baseado em pontos que prioriza trabalhadores mais qualificados.

Em uma tentativa de aliviar a preocupação de que o Brexit feche as portas do Reino Unido para os melhores talentos, o governo divulgou uma rota de imigração no domingo. O sistema Global Talent vai criar uma via rápida para pedidos de visto por cientistas, matemáticos e pesquisadores a partir de 20 de fevereiro. O governo disse que também investirá 300 milhões de libras (US$ 392 milhões) em matemática avançada nos próximos cinco anos.

A notícia foi bem recebida pela Royal Society, uma das quatro agências científicas na rota. “O governo ouviu a comunidade de pesquisa, e este é um primeiro passo importante na criação do sistema de vistos que precisamos para atrair talentos científicos globais”, disse o presidente da Royal Society, Venki Ramakrishnan.

No domingo, a secretária do Interior, Priti Patel, havia alertado empresas britânicas de que teriam que mudar sua abordagem de contratação no pós-Brexit. “Elas têm se sustentado muito em baixas qualificações e, francamente, em mão de obra barata da UE, e queremos acabar com isso”, disse Patel ao programa Sophy Ridge no canal Sky.

Patel disse que aceitaria as conclusões de um relatório encomendado pelo Comitê Consultivo para Migração (MAC, na sigla em inglês), que deve ser publicado esta semana. O MAC está revisando um limite de salário mínimo proposto de 30 mil libras para trabalhadores migrantes, o que alarmou empresas.

Na sexta-feira, um grupo de empresas pediu a Patel que os empresários possam ser ouvidos no desenvolvimento do sistema de imigração pós-Brexit. Acostumados a décadas de livre movimentação de mão de obra entre o Reino Unido e o continente, as empresas estão preocupadas com um aumento da retórica contra a imigração desde o referendo do Brexit em 2016. Setores como construção, hotelaria e o Serviço Nacional de Saúde estão especialmente em risco devido à falta de trabalhadores estrangeiros qualificados.

 

Ver mais

Ciência

Estudo contesta uso de maconha no tratamento de dependentes de cocaína

Publicado

dia

Pesquisadores da USP acompanharam dependentes de cocaína e crack em reabilitação e observaram maior índice de recaída e pior funcionamento cognitivo

Maconha: pesquisadores da USP acompanharam dependentes químicos por seis meses (OpenRangeStock/Getty Images)

Pesquisa brasileira publicada na revista Drug and Alcohol Dependence contesta o uso recreativo de maconha como estratégia de redução de danos para dependentes de crack e cocaína em reabilitação. Dados do artigo indicam que o consumo da erva piorou o quadro clínico dos pacientes em vez de amenizar, como esperado, a ansiedade e a fissura pela droga aspirada ou fumada em pedra (crack).

O estudo acompanhou um grupo de dependentes por seis meses após a alta da internação voluntária de um mês no Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HC-USP). Os pesquisadores do Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas (GREA) e do Laboratório de Neuroimagem dos Transtornos Neuropsiquiátricos (LIM-21) da Faculdade de Medicina da USP constataram que a maconha prejudica as chamadas funções executivas do sistema nervoso central, relacionadas, entre outras atividades, com a capacidade de controlar impulsos.

“Nosso objetivo é garantir que políticas públicas para usuários de drogas sejam baseadas em evidências científicas. Quando as políticas de redução de danos foram implementadas no Brasil, para usuários de cocaína e crack, não havia comprovação de que seriam benéficas. Os resultados deste estudo descartam completamente essa estratégia para dependentes de cocaína”, disse Paulo Jannuzzi Cunha, autor do artigo.

O professor do Programa de Pós-Graduação em Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP e pesquisador do LIM-21 foi bolsista de pós-doutorado da FAPESP.

Foram incluídos na pesquisa 123 voluntários divididos em três grupos: dependentes de cocaína que fizeram uso recreativo da maconha (63 pessoas), dependentes de cocaína que não consumiram a erva (24) e grupo controle (36), composto por voluntários saudáveis e sem histórico de uso de drogas.

Um mês após receberem alta, 77% dos dependentes de cocaína que fumaram maconha mantiveram a abstinência. Já entre aqueles que não fizeram uso de maconha, 70% não tiveram recaídas.

Mas três meses após a internação a situação se inverteu e a estratégia de redução de danos mostrou-se pouco efetiva. Entre os que não fumaram maconha, 44% permaneceram sem recaídas, enquanto só 35% dos que fizeram uso recreativo da maconha mantiveram-se abstinentes. Ao fim dos seis meses de acompanhamento, permaneceram sem recaídas 24% e 19% dos voluntários, respectivamente, mostrando que os pacientes que usavam maconha acabaram recaindo mais no longo prazo.

“Os resultados desbancam a hipótese de que o uso recreativo de maconha evitaria recaídas e ajudaria na recuperação de dependentes de cocaína. Um quarto daqueles que não fumaram maconha conseguiu controlar o impulso de usar cocaína, enquanto só um quinto não teve recaída entre os que supostamente se beneficiariam da estratégia de redução de danos. O uso pregresso de maconha não traz melhoras de prognóstico no longo prazo, o estudo até sugere o contrário”, disse o psiquiatra Hercílio Pereira de Oliveira Júnior, primeiro autor do artigo.

Prejuízo cognitivo

De acordo com os resultados, os dois grupos de dependentes de cocaína em reabilitação apresentaram déficits neurocognitivos importantes em tarefas que incluíam memória operacional, velocidade de processamento, controle inibitório, flexibilidade mental e tomada de decisão, quando comparados ao grupo controle.

Porém, aqueles que fizeram uso recreativo de maconha apresentaram resultados ainda piores em relação às chamadas funções executivas – relacionadas à capacidade de sustentar a atenção em determinados contextos, memorizar informações e elaborar ou planejar comportamentos mais complexos. Também apresentaram lentidão no processamento mental e maior dificuldade para frear impulsos.

Durante todo o projeto foram realizados testes cognitivos e exames de neuroimagem. Os voluntários também fizeram exames de urina para verificar o eventual uso de drogas.

“Um dos limitadores do nosso estudo foi a impossibilidade de analisar o tipo de maconha usada pelos voluntários. Era a droga que eles consumiam em casa ou no seu contexto social”, disse Cunha.

Um preparado de maconha é composto por pelo menos 80 tipos diferentes de canabinoides. Dois deles têm maior relevância: o THC, associado aos efeitos de relaxamento da droga, à dependência e a danos neurológicos; e o canabidiol, que poderia modular os efeitos do THC. “Nosso trabalho não envolveu uma avaliação específica dos possíveis efeitos do canabidiol, que pode até ter potencial terapêutico, mas se apresenta em proporção muito menor na maconha fumada e é muito difícil de ser extraído puro da Cannabis”, disse.

Dados do artigo também indicam que, quanto mais precoce foi o uso de maconha e cocaína na vida dos dependentes, maiores as chances de recaída durante a reabilitação por cocaína.

“Trabalhos anteriores demonstraram que a precocidade prejudica o neurodesenvolvimento e a organização de importantes redes neurais no cérebro. Portanto, a exposição precoce à maconha teria um prognóstico pior não só em relação à própria maconha, como também a outras substâncias”, disse Oliveira Júnior.

“Esse dado é preditivo e sugere o impacto negativo da maconha e da cocaína no processo de maturação cerebral e na caracterização de um pior prognóstico da doença”, disse Oliveira Júnior.

Redução de danos

O uso de substâncias como a metadona (narcótico do grupo dos opioides) tem sido considerado uma estratégia de redução de danos eficaz na reabilitação de dependentes de heroína e outras drogas injetáveis, atingindo, desde os anos 1990, determinado sucesso em diferentes países.

Com base nos resultados com dependentes de heroína, trabalhos anteriores não controlados vinham sustentando a hipótese de que o uso recreativo da maconha poderia ser também uma estratégia eficaz na redução da fissura em dependentes de cocaína e crack. “Isso resultou, inclusive, na implementação de organizações na área de redução de danos e políticas públicas que indicavam o uso da maconha fumada como estratégia para redução da ansiedade e fissura pelo uso de cocaína. Nosso estudo contradiz esse tipo de estratégia”, disse Oliveira Júnior.

Cunha explica que a diferença de resultados na política de redução de danos entre usuários de heroína e cocaína ou crack se dá pelas peculiaridades de cada droga. “A abstinência por heroína traz sintomas corporais, fisiológicos e biológicos muito rapidamente. Se o usuário fica sem um opioide, começa a suar frio, passar mal, pode ter convulsões e problemas físicos graves”, disse.

O pesquisador afirma que uma estratégia farmacológica de redução de danos que ajude na remissão dos sintomas e que seja um passo intermediário até que o paciente consiga se manter abstinente é completamente apropriada.

“Já o usuário de cocaína em abstinência vai ter mais sintomas de humor, como irritabilidade e depressão. Pode ter uma depressão logo após cessar o uso, mas nada equiparável aos efeitos físicos observados em usuários de drogas injetáveis. Por isso, nesse caso, são importantes as estratégias comportamentais que ensinam o paciente a lidar melhor com as emoções e o ajudam a se manter sem uso de drogas, sendo bem mais eficientes em longo prazo”, disse.

De acordo com os pesquisadores, as abordagens mais indicadas são terapia cognitivo-comportamental, manejo de contingências (reforço de comportamentos desejáveis) e o tratamento médico-psiquiátrico de eventuais doenças associadas, como depressão, transtornos de ansiedade e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Esses transtornos mentais tendem a ocorrer, em muitos casos, paralelamente à dependência química e prejudicam a aderência ao tratamento e a recuperação do paciente. “Um tratamento integrado e com base em evidências científicas tem mais chance de apresentar eficácia no médio e longo prazo. Além do atendimento multidisciplinar, é indicada a participação em grupos de apoio formados por ex-usuários”, disse Cunha.

No que concerne à internação, o grupo do LIM-21 defende que seja feita apenas durante o período de desintoxicação dos dependentes químicos. Cunha enfatiza a importância de a reabilitação ser conduzida em caráter voluntário e sem isolar o paciente da sociedade, tendo em vista que se trata de um processo passível de recaídas.

“Buscamos fazer um trabalho de fortalecimento para que ele enfrente os problemas reais e no seu próprio contexto de moradia, aprendendo estratégias para desvencilhar-se da tentação de usar a droga novamente. Longas internações, além de custosas financeiramente, tiram o paciente da realidade e não garantem que, ao sair da reclusão, não terá recaídas”, disse.

O artigo Distinct effects of cocaine and cocaine + cannabis on neurocognitive functioning and abstinence: A six-month follow-up study (doi: 10.1073/pnas.1904384116), de Hercílio Pereira de Oliveira Junior, Priscila Dib Gonçalves, Mariella Ometto, Bernardo dos Santos, André Malbergier, Ricardo Amaral, Sergio Nicastri, Arthur Guerra de Andrade e PauloJannuzzi Cunha pode ser lido em https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0376871619304193?dgcid=raven_sd_aip_email.

Ver mais

Disponível nosso App

Publicidade

Escolha o assunto

Publicidade